兒童多發性骨髓瘤一般要與反應性漿細胞增多癥、意義未明的單克隆免疫球蛋白病、AL型淀粉樣變性等疾病相鑒別。
兒童多發性骨髓瘤需要與反應性漿細胞增多癥相鑒別,該病可由慢性炎癥、傷寒、系統性紅斑狼瘡、肝硬化、轉移癌等引起,漿細胞一般不超過15%,且無形態異常,免疫表型為CD38+、CD56-且不伴有M蛋白,IgH基因重排陰性。另外兒童多發性骨髓瘤還需與意義未明的單克隆免疫球蛋白病相鑒別,該病血清或尿液中出現M蛋白,骨髓中單克隆漿細胞增多,但未達到骨髓瘤診斷標準,且無組織器官損傷的證據。此外還需與AL型淀粉樣變性相鑒別,該病又稱為原發性系統性輕鏈型淀粉樣變性,是單克隆輕鏈變性沉積造成的組織和器官的損傷,活檢組織剛果紅染色陽性。