主要在于皮膚受累的范圍以及是否合并內臟損傷。
局限性硬皮病大多數皮膚受累的比較局限,僅影響到軀干的某一塊皮膚,而且沒有內臟受累;而系統性硬皮病,它的皮膚損害范圍比較廣泛,一般從手端以及足趾開始像近心端蔓延,也可以累及到軀干以及顏面部等部位,同時合并消化道,心臟,肺臟以及腎臟等多系統,多臟器的受累。
另外二者的病理結構也有所區別。系統性硬皮病預后比較差,它是一種慢性疾病,尤其是影響到腎臟或者是肺動脈高壓以及肺臟的患者,會嚴重影響患者的生活質量以及生存時間;而局限性硬皮病大多數是一個良性疾病過程,患者的皮損可以逐漸自行趨于緩和,并且不影響患者的壽命。當然,兒童起病的一些局限性硬皮病會影響患兒的生活質量以及生存時間,系統性硬皮病患者主要是通過藥物治療緩解癥狀,阻止病變進展。