硬皮病發病原因至今沒有確切的病因,考慮跟遺傳因素、感染因素、血管異常、免疫異常有很大關系,根據部分患者有明顯家族史。在重癥患者當中,發現有染色體的異常,所以說認為遺傳因素在硬皮病的發生當中占有重要的位置。
再就是有些患者常常發生在急性感染,包括咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等,在患者的橫紋肌和腎臟中曾發現副粘病毒樣的包涵體。
再就是結締組織的代謝異常,有些患者顯示廣泛的結節組織病變,皮膚中膠原含量明顯增多,在病毒活期皮膚損害內,存在較多的可能性膠原以及不穩定的分子監測鏈。對患者的成纖維細胞培養顯示,膠原合成的活性明顯增高,很多患者會有雷諾現象,不僅僅限于肢端,也發生于內臟血管,組織病理顯示皮膚以及內臟可有小血管痙攣以及內膜的增生,所以說跟血管異常也有很大關系。